Después de haber derrotado a Kessler, saber el futuro del mundo, y haberse enfrentado a David Waren (eventos ocurridos en el cómic de inFAMOUS, cuyo resultado enlazara de alguna forma el juego con el cómic), una misteriosa agente de la NSA (Lucy Kuo), le envía una llamada, llegando poco después en un helicóptero, para darle unos documentos sobre artefactos no utilizados, correspondientes a la Esfera del Rayo, cuyo creador (Dr. Sebastián Wolfe) trabajo en este proyecto. Todo iba bien hasta que en el día de partir hacia New Marais «La Bestia» ataca la ciudad, sorprendiendo a Cole por su rápida llegada (esto, debido a que la línea del tiempo fue alterada). Cole, creyéndose capaz de derrotarla, pelea con ésta y durante unos momentos de gloria, parece haberla derrotado, pero es brutalmente herido cuando La Bestia absorbe gran parte de sus poderes y en un intento de huir es lanzado al mar. Culpado por la destrucción de Empire City, considerado como el demonio de esta ciudad y derrotado por la Bestia, Cole huye a New Marais (donde fue creada la esfera del rayo) en busca del científico Dr. Sebastián Wolf para descubrir la clave para aumentar sus poderes y derrotar a «La Bestia«. En el proceso tendrá que detener a una «conspiración pública» que trata de destruir a todos los «impuros» con superpoderes, llamados La Milicia, lidiar con mutantes y descubrir secretos de su otro pasado mientras aumenta sus poderes.
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